湖南省中西医结合学会检验医学专业委员会 咨询热线:0731-89669345
站内搜索:
热门搜索:市级科研 省级科研 国家科研 论文 统计学 微生物 分子生物 质控综合
联系方式
联系电话:0731-85369115
传真:0731-85600709
地址:湖南省长沙市韶山中路95号湖南中医药大学第一附属医院医学检验中心
联系人:宁医生
新闻中心
当前位置:网站首页 > 新闻中心
CardioClassifier:基于疾病和基因特异性的临床基因组解读
时间:2018/4/2 23:14:00来源: 阜外精准医学 作者: 阜外精准医学
  

美国医学遗传学和基因组学学会(ACMG)于2015年发布的《遗传变异分类标准与指南》是目前国际上通用的变异解读标准,但在实际应用中,此标准可能需要依据特定的疾病采用不同的解读策略。来自伦敦帝国学院的研究人员开发了CardioClassifier点击阅读原文访问,用于遗传性心脏病(ICCs)的半自动化解读,相关研究成果于2018年1月在GENETICS IN MEDICINE上发表。

遗传性心脏病(Inherited cardiac conditions (ICCs))发病率约为1%,是引起死亡的重要原因,基因检测在辅助诊断(特别是高危家属筛查)、疾病预测及分级诊疗中具有重要作用。基因变异的解读是现阶段面临的主要挑战,这需要评估多方面的数据,包括临床资料、生物信息数据及文献报道等。美国医学遗传学和基因组学学会(ACMG)和分子病理学协会(AMP)发布的这套解读标准,概述了一系列证据,用于评估每个变异。然而,研究表明,即使依据ACMG/AMP指南,不同实验室之间仍会存在约10%的差异,指南的证据构架过于宽泛以及缺乏疾病针对性是关键原因。随着指南的发布,催生了许多自动化工具的产生,如Alamut、InterVar、ClinGen等,但都未涉及疾病特异性。

CardioClassifier是一款基于ICC疾病特异性及基因特异性的变异解读工具,用于ICCs的变异解读。在标准选择和优化方面,CardioClassifier主要做了如下调整和完善:

 1. 在ACMG标准框架下,选择适用于ICC的标准,如果可以,将其细化。如:

考虑每种疾病的遗传结构,设置突变频率最大阈值(BS1和PM2);

基于大的疾病人群队列定义致病突变热点(PM1);

基于大的疾病人群队列定义在患者中频率显著高于对照人群(PS4);

 2.  适当调整和修改ACMG标准中的PM2,以避免不恰当丢弃参考数据库中极低频率的变异
 3. 对ACMG标准中的3条规则做了延展,包括:

针对TTN基因,只将位于组成型外显子区(proportion spliced in >0.9)的截短突变使用降级后的强致病证据(PVS1_strong);

针对离子通道蛋白相关的遗传性心律失常综合征,扩展了PS1和PM5(详见原文)。

研究结果
质量可重复的半自动化变异解读

页面操作简单,可输入变异位点的具体信息或VCF文件,在11种心脏疾病中任选其一,预先分析相关的基因(表1),对于未确诊的样本,可进行表型相关的大范围基因分析。每个变异注释涉及17个计算标准(图1),并将结果以ACMG/AMP结构框架的形式输出,且允许修改。

表1. CardioClassifier分析的基因-疾病对

图1 CardioClassifier 证据框架

疾病及对照数据集用于注释及过滤

CardioClassifier合并三个Illumina TruSight Cardiosequencingpanel数据集包括877 例DCM,327例HCM和1383名健康志愿者,用于变异注释及过滤。

计算结果与ACMG标准高度一致

CardioClassifier对57个MYH7基因变异的计算结果与金标准及人工注释的结果高度一致(87.7%)(图2)。

图2 CardioClassifier对57个MYH7基因变异的注释

具有更高的灵敏度和特异性

利用ClinVar数据库中的219个(可能)致病的变异,比较了CardioClassifier与InterVar的计算敏感度及特异性。结果显示,InterVar检出64个(29.2%),CardioClassifier检出156个,灵敏度为71.2%(图3)。同时,对于ClinVar数据库67个(可能)良性变异,CardioClassifier判定61/67(91.0%)良性,其余6个为VUS。 相反,InterVar确定了41/67(61.2%)为良性,22为可能良性和4个VUS。

图3. CardioClassifier和InterVar的比较

HCM病例的诊断率与先前的报道相符


利用CardioClassifier分析了327例HCM患者的测序数据,66例(20.2%)检出致病突变(n=11)或可能致病突变(n=55),76例(23.2%)携带VUS,检出频率与之前报道一致。

已知变异的人工设置


除了自动检索计算数据之外,CardioClassifier可存储人工输入的数据库,目前已包含120个心肌病相关的致病突变,包括57个MYH7基因突变及其他的HCM/DCM/ARVC相关基因变异,包含了至少40%白种人心肌病患者的变异位点。

结论

CardioClassifier可自动进行数据检索,并结合疾病及基因的特性完善ACMG/AMP证据构架,作为一种自动化、可编辑的工具,为ICC疾病的临床变异解读提供了新的解决方案。

二代测序在分子诊断领域应用越来越多,保证变异数据解读的准确性是对研究者提出的巨大挑战。ACMG/AMP发布的指南旨在统一不同机构的解读标准,但由于未涉及疾病特异性及基因遗传结构的差异,不同机构间仍存在解读结果的不一致。自动化工具在一定程度上消除了主观因素的影响,有利于提高解读能力,同时,共享数据的扩大及ACMG/AMP指南证据框架的优化更有利于共同提高、促进分子诊断领域的发展。

参考文献:Whiffin, N., et al. "CardioClassifier: disease- and gene-specific computational decision support for clinical genome interpretation. " Genetics in Medicine (2018).

网站首页 学会介绍 新闻中心 职称考试 学术年会 会议资讯 科研项目 法律法规 专题中心 联系我们